Опухоли — не самое благоприятное место для жизни: недостаток кислорода, нехватка питательных веществ и накопление вредных продуктов метаболизма постоянно подвергают раковые клетки стрессу. Исследовательская группа из Немецкого центра исследования рака (DKFZ) и Института молекулярной патологии (IMP) в Вене обнаружила, что кислотность опухолевой ткани, известная как ацидоз, является решающим фактором в адаптации энергетического метаболизма раковых клеток поджелудочной железы к выживанию в неблагоприятных условиях. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science.
Плохое кровообращение и повышенная метаболическая активность часто создают неблагоприятные условия для опухолей: типичными симптомами являются недостаток кислорода, глюкозы и других питательных веществ, накопление вредных метаболитов и закисление среды опухоли. Специалисты называют это ацидозом.
Команда под руководством Вильгельма Пальма и Йоханнеса Зубера исследовала, как раковые клетки адаптируются к этим суровым условиям. Сначала ученые систематически отключали каждый ген по отдельности в клетках рака поджелудочной железы с помощью инструмента редактирования генов CRISPR-Cas9, а затем отслеживали, как потеря гена влияет на выживаемость и рост клеток в определённых стрессовых условиях. Изначально эксперименты проводились в чашках Петри. Затем гены, выявленные с помощью этого подхода, были целенаправленно отключены у мышей с раком поджелудочной железы, и результаты были сопоставлены с результатами, полученными в клеточной культуре.
Сравнительный анализ сотен генов, связанных с ростом раковых клеток в условиях стресса, неожиданно показал, что на метаболизм раковых клеток в мышиной модели сильно влияет адаптация их энергетического баланса к ацидозу опухоли. Метаболизм раковых клеток в опухоли значительно отличается от метаболизма в обычной клеточной культуре и лучше всего воспроизводится в кислой среде.
«Метаболизм в опухоли меняется не только из-за недостатка кислорода или питательных веществ — в первую очередь это происходит из-за закисления среды опухоли», — объясняет Вильгельм Палм. Ацидоз помогает раковым клеткам перейти от производства энергии на основе сахара (гликолиз) к более эффективному производству энергии посредством дыхания в митохондриях. Эти клеточные структуры, известные как органеллы, также называют «энергетическими станциями клетки».
Исследователям удалось доказать, что кислая среда вызывает серьёзные изменения в митохондриях. В норме они присутствуют в раковых клетках в виде небольших фрагментированных структур. Однако в кислой среде они сливаются в обширные сети, которые работают значительно эффективнее.
Это возможно, потому что ацидоз подавляет активность сигнального белка ERK. Чрезмерная активация этого сигнального пути обычно приводит к тому, что митохондрии в раковых клетках многократно делятся на множество мелких фрагментов. Если в результате ацидоза опухоли такого дробления не происходит, митохондрии могут более эффективно использовать различные питательные вещества для выработки энергии. Если генетическое вмешательство препятствует слиянию митохондрий, раковые клетки теряют метаболическую гибкость и растут гораздо медленнее в кислой среде опухоли.
«Наши результаты показывают, что ацидоз — это не просто побочный продукт метаболизма опухоли, а важный механизм, который контролирует энергоснабжение и стратегии выживания раковых клеток», — объясняет соавтор исследования Йоханнес Цубер. В долгосрочной перспективе эти результаты могут открыть возможности для терапии, направленной на энергетический метаболизм опухолей.
[Фото: ru.123rf.com]